AI・信頼性・評価

AlphaFoldで何が分かり、何が分からないか：構造予測の精度と機能の壁

2026/7/2 （更新: 2026/11/3）

🤖 AIを使用して執筆

MSKIEELLKRAGVDLSEAHP……（全120文字）

位置  アミノ酸  Cα の座標 (x, y, z)     pLDDT
 20   K        (10.0,  4.0,  2.0)      95
 80   D        (14.0,  6.0,  6.0)      92
112   S        (31.7, 18.9, 14.2)      41
118   G        (36.0, 22.5, 19.8)      33

何を達成したのか

AlphaFold2 が CASP14 で示したのは、単鎖タンパク質の形を実験に迫る精度で当てられることである。CASP の成績の指標 GDT_TS(Global Distance Test Total Score)は、予測と実験の構造を重ねたとき、いくつかの距離の閾値以内に収まる残基の割合をもとに0〜100で表す。2020年の CASP14 で、DeepMind の AlphaFold2 は単鎖タンパク質の構造予測で、ドメイン(単独で折りたたまれる部分構造)単位の GDT_TS の中央値92.4に到達した⁶。これとは別の指標である骨格の Cα の位置のずれは、中央値で約0.96Å(原子の幅ほど)だった¹。CASPの共同創設者ジョン・モールトは、この結果を「ある意味で問題は解けた」と評した⁷。EMBL-EBIと共に公開された予測構造は2億超、既知タンパク質のほぼ全体を覆う⁸。2024年、ノーベル化学賞がハサビスとジャンパー(構造予測)、ベイカー(計算によるタンパク質設計)に贈られた⁹。

ただし「解けた」とはCASPの精度で単鎖構造を当てられるという意味である。鎖がどのような物理の過程を経て折りたたまれるかを説明したわけではない。

形を当てられる範囲にも限りがある。AlphaFold DB 自身の集計では、ヒトの残基のうち信頼できる予測は58%で、そのうち非常に高い信頼の予測は36%にとどまる²。この集計を出した論文自身は、長い低信頼の領域を構造ではなく無秩序の予測として読むよう求めている²。つまり残りの約4割は、まだ当てられていない形だけでなく、決まった形を持たない部分も含む。

AlphaFold のあとに出た予測器は、何を予測できるようになったか

AlphaFold のあとに出た予測器も、上手くなったのは主に形の予測である。DeepMind の AlphaFold3（2024）は、予測の範囲を複合体、核酸、リガンド(タンパク質に結合する小さな分子)へ広げた¹⁰。当初はコード非公開・サーバ経由・1日10予測などの強いアクセス制限があり、「先頭だが閉じている」ことが研究者の批判を呼んだ¹¹。制限はその後段階的に外れ、2026年6月にコードのライセンスが非商用の CC BY-NC-SA 4.0 から Apache 2.0 へ、2026年7月には重みも申請制から直接ダウンロードへ変わった¹¹。ただし重みの利用規約はいまも非商用の組織による非商用の利用に限っており、商用では Google Cloud 経由の提供になる¹¹。

扱う分子の範囲では、自由に使える予測器も AlphaFold3 と同じ所まで来た。ベイカー研の RoseTTAFold All-Atom は、タンパク質・核酸・小分子・金属・修飾までを一体で扱い、自由に利用できる（Science, 2024）¹²。ただしタンパク質とリガンドの複合体予測では、AF3 が RFAA を大きく上回ると DeepMind 側は報告している¹⁰。

精度では、AF3 論文の疑似コード（pseudocode）をもとに再現したオープンモデルが2024年後半に相次いだ（Baidu・ByteDance・Chai Discovery など）¹¹。そのひとつ Chai Discovery の Chai-1（2024年9月）は、タンパク質とリガンドの複合体のベンチマークで AF3 と同等の成功率（77% 対 76%）を自己申告し、重みとコードを非商用で公開した¹³。続いて MIT は Boltz-1 を、商用利用まで含めて完全オープンソース（MITライセンス）で AlphaFold3 級の精度に達した初のモデルとして公開し¹⁴、Boltz-2 は結合親和性(分子どうしがどれだけ強く結合するか)の予測まで広げた¹⁵。

したがって2026年には、AlphaFold3 は複合体予測で先頭の一群の中心にいるが、同じ水準の精度を出すオープンな予測器も複数あり、速度・ライセンス・用途で使い分けられている。それでも要点は変わらない。各ツールが上手くなったのは主に「形」の予測である。Boltz-2 のように結合親和性まで予測するツールも出たが、タンパク質が何をし、どう制御されるかという「機能」そのものの予測には届いていない。構造の集団を生成する BioEmu（Science, 2025）は、隠れたポケットの形成のような働きに関わる動きを捉えるとする。その論文は、働きに関わる構造変化の大規模な予測を、配列と構造の二つの革命のあとに残った課題として掲げ、相対的な自由エネルギーも予測できるとしたうえで、自らを機能の理解への道筋と位置づけている¹⁶。

形は、必要だが十分ではない

専門家は次の限界を挙げている。

• 静止画 vs 動くタンパク質（複数の形のうち一つだけが返る）。AlphaFoldは最適な単一構造を出すが、タンパク質は構造の集団(アンサンブル)を行き来する。「ダイナミクスこそ、AlphaFold が与えてくれないものだ」(J.ダイソン, Scripps)¹⁷。別の形を出させる工夫を含む複数のやり方で AlphaFold2 と AlphaFold3 を走らせた検証でも、訓練に使われたとみられる92種の形を切り替えるタンパク質で両方の形を出せたのは合わせて35%にとどまり、AlphaFold2 の確からしさの値は実験と合う形のほうを低く評価した¹⁸。訓練集合の外にある7種では、両方の形を出せたのは1種だけで、著者らは92種で当たった分の一部を、訓練に使われた構造の記憶によるものとしている¹⁸。
• 天然変性領域（決まった形を持たない領域）。真核生物のタンパク質には決まった形を持たない領域を含むものがあり、こうした領域は神経疾患などに関わるタンパク質に多く見られる⁵。長い(>30残基)無秩序領域を含むタンパク質は、真核で33.0%、真正細菌で4.2%、古細菌で2.0%である。ただしこれは予測器 DISOPRED2 を代表ゲノムに当てた推定値であり、実測ではない（Ward ら 2004¹⁹）。
• 無秩序領域への高信頼の予測（結合時の形が高い pLDDT で描かれる）。AlphaFoldは無秩序領域に低い信頼度しか付けない、と一般には想定されてきた。Alderson らは、ヒトの無秩序領域のおよそ15%に AlphaFold2 が高い信頼度で構造を予測していると報告している⁵。同じ研究は、NMR(Nuclear Magnetic Resonance、核磁気共鳴)の実測と比べた一部の領域で、AlphaFold2 が結合時などに条件付きで折りたたまれた状態の構造をしばしば当てているとし、その予測は領域内の構造の揺らぎやアンサンブルを表さないとも書いている⁵。したがって、無秩序領域の予測が必ず低信頼になるわけではない。4E-BP2 では、共存しない二つの状態の特徴を混ぜた構造が高信頼で出ており、Alderson らは、それがこのタンパク質の働きの機構を覆い隠すと書いている⁵。
• 構造≠機能（pLDDT が高くても、働きの強さは出力に無い）。「静的な構造は、タンパク質の働きのすべてを教えない」(ダイソン)。AlphaFold DB の公式 FAQ 自身が、AlphaFold has not been validated for predicting the effect of mutations と書いている⁴。独立の検証でも、AlphaFold の出力指標と、変異が安定性や機能に与える影響との相関は弱いか無かった²⁰。
• リガンド・修飾・構造変化。AF2は、翻訳後修飾(合成された後の鎖に化学的な基が付くこと)やリガンドの位置を予測しない⁴。複数の形をとることが知られているタンパク質でも通常は一つしか出さず、どれが出るかは確実には制御できない⁴。pLDDTは局所的な信頼度であって安定性や機能の尺度ではない²⁰。

「解けた」の受け取られ方そのものにも懸念がある。UCLAのゴネンは、予測が鵜呑みにされれば「実験で構造を解く必要を正当化するのがますます難しくなる」と言い、検証と新規開拓に要る実験の資金や人材が細ることを懸念する。ハーバードのブアッタは逆に、AlphaFoldが得意な相手を実験から外せる分、難しいタンパク質へ資源を寄せられると見る²¹。

コネクトームと同じ構図

形と機能の関係は、神経科学での神経の配線図(コネクトーム)と神経回路の働きの関係と同じ構図である。線虫 C. elegans は、1986年にほぼ完全な配線図の草稿が公表され、20年以上のちにより網羅的な版が出た動物だ(2024年には成体ショウジョウバエの全脳配線図も公表された²²)。だが配線図を手にしてなお、この分野の多くの研究者は自分たちの立場を「コネクトームは必要だが十分ではない」と要約する²³。配線図と各シナプスの強度から情報の流れを予測しても、その瞬間どの神経修飾物質が漂っているかを知らなければ予測は大きく外れうる。神経修飾物質は配線図に載らない別の複雑さの層で、周囲の液に漂ってニューロンのふるまいを変える。この構図を紹介する解説記事は、静的な配線図が生きた神経回路のダイナミクスを捉えないとも書く²³。

タンパク質でも、折りたたまれた形は配線図と同じ位置にある。形は機能を知るのに必要で基盤的だが、それだけでは「何をするか」「どう制御されるか」「どう動き、誰と組むか」は分からない。機能は、ダイナミクス・相互作用・変性・修飾・細胞内の環境から生じる。二つの分野は独立に、「単独では不十分」という同じ結論に到達した。

どこで本当に加速し、どこで過大評価か

本当に加速したのは実験構造生物学、とりわけX線結晶構造解析の分子置換だ。分子置換は、似た構造のモデルを手がかりにして、X線の回折の測定から構造を決める手法である。ある6か月間に構造の公開データベース PDB(Protein Data Bank)で公開され、SAD法（Single-wavelength Anomalous Diffraction、単波長異常分散法）で決定された構造は全215件あった。これらにAF2モデルを使った手法を試したところ、約87%で、Cα原子の半数以上が実測構造と2Å以内で一致するモデルが得られたという報告がある(Terwilliger ら 2023)²⁴。著者らはこの215件を、AlphaFoldの訓練データより後に決定された難しい集合として選んでいる。この215構造の再決定の結果を使った同じグループの続報は、予測を「きわめて有用な仮説」と呼び、実験による構造決定を加速するが置き換えないと題している²⁵。AlphaFoldは実験を置き換えるのでなく補完する。

過大評価は創薬だ。AlphaFoldは創薬を変えると喧伝されたが、2023年の総説は「今日までそうなっていない」と言い切り、成果はまちまちだと評している²⁶。総説はその理由を、タンパク質が剛直なスナップショットではなく、柔軟で多様な形をとることに求めている²⁶。X線構造も剛直だが、リガンドと共結晶化すれば結合に伴う構造変化を捕まえられる、と同じ総説は書く。AlphaFoldのモデルは薬剤ポケットも含めて剛直で、共結晶化で結合に伴う構造変化を捕まえる方法がとれない。DeepMind自身も、AF3論文では創薬への寄与を結語で将来の見通しとして語るにとどめている¹⁰。

予測構造を読むときは、次の三つを順に問うとよい。第一に、返ってきた一枚は、そのタンパク質がとる複数の形のうちどれか。第二に、pLDDT の低い領域は決まった形を持たない領域か、pLDDT の高い領域は結合したときだけの形ではないか。第三に、知りたいのは形か、それとも反応の速さのような働きか。

この記事はAIを使用して執筆されました。内容には誤りが含まれる可能性があります。事実や数字の出典は脚注から確かめられます。